Активное вещество, обеспечивающее фармакологическое действие Карведилола-МИК, карведилол.

Фармакодинамика. Фармакологическое действие – антиангинальное, гипотензивное, антиоксидантное, сосудорасширяющее, антипролиферативное. Карведилол обладает β-, α₁-адреноблокирующими, а также антиоксидантными свойствами. Он снижает постнагрузку на сердце благодаря артериолярной вазодилатации и тормозит нейрогуморальную констрикторную активацию сосудов и сердца. Карведилол обладает пролонгированным антигипертензивным эффектом. Ему свойственен также и антиангинальный эффект. У него нет внутренней симпатомиметической активности. Карведилол тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, по-видимому, действуя на специфические митогенные рецепторы. Возможно, Карведилол способен предупреждать развитие атеромы. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание К⁺, Na⁺ и Mg²⁺ в плазме. Карведилол и несколько его метаболитов обладают антиоксидантными свойстами, так как могут тормозить окисление норадреналина с последующим образованием токсических промежуточных соединений, включая реактивные свободные радикалы кислорода, в миокарде. Тем самым Карведилол оказывает кардиопротективное действие. Благодаря антиоксидантной активности Карведилол также блокирует экспрессию нескольких генов, в частности ICAM-1 (внутриклеточная молекула-1 адгезии), чей продукт – белок ICAM-1 – является ключевой адгезивной молекулой, ответственной за прикрепление нейтрофилов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам. Ген ICAM-1 вовлечен в повреждение миокарда и ремоделирование сердца, а Карведилол, ингибируя экспрессию этого гена, подавляет тем самым инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированный миокард. Карведилол тормозит активацию факторов транскрипции, индуцируемых свободными радикалами, предупреждает высвобождение нейтрофилами кислородных радикалов и значительно ингибирует апоптоз (программированную смерть клеток), возможно, благодаря множественным механизмам, включая удаление кислородных радикалов, нейрогуморальный антагонизм и модуляцию транскрипции гена.

При артериальной гипертонии снижение АД не сопровождается характерным для бета-адреноблокаторов увеличением ОПСС и изменением почечного кровотока. Продолжительное антиангинальное действие при ИБС связано с уменьшением пред- и постнагрузки. У пациентов с систолической формой застойной сердечной недостаточности увеличивает толерантность к физическим нагрузкам, снижает ЧСС, ОПСС, повышает фракцию выброса левого желудочка, сердечный индекс, уменьшает давление заклинивания легочных капилляров. Снижает риск смерти больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью (65%) и частоту госпитализаций (на 38%). При умеренной хронической сердечной недостаточности уменьшает риск смерти на 28%. Эффективность более выражена у пациентов с тахикардией (ЧСС > 82 удара/мин) и низкой фракцией выброса (23%). Терапевтический эффект проявляется и при ишемической этиологии хронической сердечной недостаточности и у больных с дилатационной кардиомиопатией.

При лечении Карведилолом в дозе 25 мг один раз в сутки в течение 12 мес почти всем больным с мягкой/умеренной АГ потребовалось присоединение диуретика гидрохлоротиазида (25 мг один раз в сутки) для достижения и поддержания диастолического АД менее 90 мм рт. ст.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность составляет 25-35% (для S(-)-энантиомера 15%, для R(+)-энантиомера 31%). Максимальная концентрация карведилола в плазме крови после приема в дозе 25 мг составляет 5-99 мкг/мл и достигается в среднем через 1,46 ч (0,68-3,10 ч). Связывание карведилола с белками плазмы составляет 98-99% (в основном за счет R (+)-энантиомера, связанного с альбуминами), удельный объем распределения 1,5-2,0 л/кг. Метаболизм карведилола протекает с деметилированием и окислением ароматического кольца с последующей глюкуронизацией или сульфатированием. Несинтетические реакции метаболизма протекают при участии изоформ цитохрома P₄₅₀ CYP2D6 (обеспечивает 4’и 5’-гидроксилирование фенольногокольца), CYP2C9 (обеспечивает О- деметилирование S(-)-энантиомера), минорными метаболизирующими изоформами являются CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1. В процессе деметилирования и гидроксилирования образуется 3 активных метаболита, обладающих β-адреноблокирующей активностью. Основной метаболит- 4’-гидроксифенилкарве-дилол по β-блокирующей активности в 13 раз превосходит исходное соединение, при этом его уровень в плазме крови составляет 10% от уровня карведилола. Период полуэлиминации карведилола составляет от 4 до 7 часов (возможны значительные колебания в связи с генетическим полиморфизмом CYP2D6 и увеличение периода полуэлиминации до 10 часов у лиц с дефектной изоформой энзима). Элиминируется преимущественно с желчью, в мочу выделяется не более 2% введенного карведилола. Общий клиренс карведилола составляет 0,52 л/ч×кг.

Показаниями к применению Карведилола-МИК являются:

• 
  

  
  артериальная гипертензия – в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами;
  

  
  


• 
  

  
  дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда у клинически стабильных пациентов (фракция выброса левого желудочка менее 40%);
  

  
  


• 
  

  
  хроническая сердечная недостаточность II-III класса по NYHA, в комбинации с диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ.
  

  
  

Карведилол инструкция по применению.

Внутрь, с достаточным количеством жидкости. Дозу подбирают индивидуально.

Артериальная гипертензия: рекомендуемая доза в течение первых дней лечения – 6,25 мг 2 раза в день, при необходимости в последующие 7-14 дней лечения увеличивать до 12,5 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая поддерживающая доза – 25 мг карведилола.

При недостаточном клиническом эффекте, но не ранее 14 дня лечения, дозу карведилола по инструкции по применению можно увеличить до максимальной – 50 мг в день. Максимальная разовая доза – 25 мг, суточная доза не должна превышать 50 мг.

Дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда: 6,25 мг 2 раза в сутки, при необходимости дозу карведилола по инструкции по применению можно увеличить с интервалом в 3-10 дней до 12,5 мг 2 раза в сутки, затем до 25 мг 2 раза в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность: рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 25 мг два раза в день для всех пациентов с ХСН III класса и для пациентов с ХСН I и II класса с массой тела менее 85 кг. У пациентов с ХСН I и II класса весом более 85 кг, рекомендуемая доза максимум 50 мг дважды в день.

Больным с сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

При пропуске дозы препарат следует применять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель (особенно у пациентов со стенокардией).

Если препарат не принимался более 2 недель, лечение необходимо возобновлять, начиная с наименьших доз.

Не следует назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Безопасность и эффективность у детей (в возрасте до 18 лет) не была установлена.

У пожилых рекомендуется начальная доза 12,5 мг ежедневно. Если ответ является неадекватным, дозу можно титровать до рекомендуемой суточной дозы максимум 50 мг один раз в день или в несколько приемов.

Согласно инструкции по применению карведилол с осторожностью назначают при бронхоспастическом синдроме, хроническом бронхите, эмфиземе легких, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, гипогликемии, гипертиреозе, заболеваниях периферических сосудов, AV блокаде I степени, нестабильной стенокардии, при лечении альфа₁-адреноблокаторами или альфа₂-адреномиметиками, при совместном применении ингибиторов МАО, феохромоцитоме (только стабилизированная назначением альфа-адреноблокаторов), депрессии, миастении, псориазе, почечной недостаточности.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (больше III степени NYHA), с нарушенным электролитным балансом, с пониженным уровнем АД (менее 100 мм рт.ст.) или в пожилом возрасте должны находиться под пристальным медицинским наблюдением в течение 2 ч после приема первой дозы или после приема первой увеличенной дозы, в связи с риском развития внезапного падения АД, ортостатической гипотензии и синкопе. Опасность этих осложнений может быть уменьшена при назначении препарата в малых начальных дозах и приема его во время еды.

Согласно инструкции по применению карведилол не рекомендован к применению пациентам с низким АД.

У пациентов с сердечной недостаточностью, если у них исходное САД менее 100 мм рт. ст. или имеются сопутствующие заболевания – ишемическая болезнь сердца, поражение периферических сосудов или нарушения функции почек, следует чаще проверять состояние мочевыделительной системы, т.к. лечение может повлиять на функцию почек (обычно временно). Если наблюдается угнетение функции почек, доза препарата должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

Как и другие бета–адреноблокаторы, карведилол может маскировать симптомы гипогликемии и неблагоприятно влиять на углеводный обмен. В соответствии с этим лечение карведилолом пациентов с сахарным диабетом требует специального внимания и более частого измерения содержания сахара в крови.

Лечение карведилолом может маскировать симптомы гиперфункции щитовидной железы. При внезапной отмене препарата вероятно усиление тиреотоксикоза и возможен тиреотоксический криз.

Лечение карведилолом пациентов с установленной феохромоцитомой не следует начинать до соответствующей терапевтической блокады альфа - адренорецепторов.

Лечение карведилолом пациентов с псориазом требует оценки польза/риск, т.к. карведилол может усилить заболевание или спровоцировать появление симптомов.

Применение карведилола может снижать чувствительность аллергических проб.

На фоне применения карведилола с осторожностью следует проводить общую анестезию с использованием препаратов с отрицательным инотропным действием (эфир, циклопропан, трихлорэтилен). Перед обширными хирургическими вмешательствами рекомендуется постепенная отмена препарата.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в случае выраженного метаболического ацидоза.

Пациентов, использующих контактные линзы, следует предупредить, что карведилол уменьшает продукцию слезной жидкости.

В период применения препарата следует избегать употребления алкоголя.

Прекращать лечение следует постепенно, уменьшая дозу.

Карведилол может вызвать брадикардию, при уменьшении частоты сердечных сокращений (ниже 55 ударов в минуту) дозу препарата следует снизить.

Осторожность необходима при назначении лекарственного средства пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта назначения карведилола этим пациентам нет. Хотя бета-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать лекарственное средство в таких случаях следует с осторожностью.

Данное лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственной непереносимостью лактозы, глюкозы-галактозы, синдромом мальабсорбции или недостаточностью сахарозы-изомальтазы, не должны приниматьэто средство.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

В период применения препарата следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении карведилола со средствами, истощающими запасы катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), возможна тяжелая брадикардия и артериальная гипотензия.

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) и противоаритмические средства (особенно I класса) на фоне приема карведилола могут провоцировать выраженную артериальную гипотензию и сердечную недостаточность. В/в введение этих препаратов совместно с приемом карведилола противопоказано.

С альфа- и бета-адреномиметиками возможно возникновение гипертензии, выраженной рефлекторной брадикардии и асистолии, а также уменьшение бета-адреноблокирующего действия карведилола.

Клонидин и карведилол могут усиливать способность друг друга снижать АД и ЧСС. При совместном применении отмена должна производиться постепенно: сначала исключается карведилол, затем, через несколько дней, может быть постепенно прекращен прием клонидина.

При одновременном применении карведилола с дигоксином замедляется AV проводимость.

Инсулин и гипогликемические средства для приема внутрь увеличивают гипотензивное действие карведилола и маскируют симптомы гипогликемии.

Нитраты и гипотензивные средства (клонидин, гуанетидин, альфа-метилдофа, гуанфацин и др.) усиливают гипотензивное действие карведилола и снижают ЧСС.

Средства для наркоза увеличивают отрицательное инотропное действие и гипотензивный эффект карведилола.

Средства, влияющие на ЦНС (снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и этиловый спирт), и карведилол взаимно усиливают эффекты друг друга.

НПВС уменьшают гипотензивное действие карведилола вследствие снижения продукции ПГ.

При совместном применении карведилола с эрготамином необходимо принимать во внимание сосудосуживающее действие эрготамина.

Производные ксантина (аминофиллин, теофиллин) уменьшают бета-адреноблокирующее действие карведилола.

Поскольку карведилол подвергается окислительному метаболизму, его фармакокинетика может измениться при индукции или угнетении ферментной системы цитохрома Р450, поэтому следует учитывать влияние:

• 
  

  
  рифампицина (происходит 70% снижение концентрации карведилола в сыворотке крови);
  

  
  


• 
  

  
  барбитуратов (снижают действие карведилола);
  

  
  


• 
  

  
  ингибиторов изоэнзима CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин, пропафенон; можно предположить повышение концентрации R(+) энантиомера карведилола);
  

  
  


• 
  

  
  циметидина (увеличивает биодоступность карведилола на 30%).
  

  
  

Карведилол задерживает метаболизм циклоспорина, увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови.

В рекомендуемых дозах препарат обычно хорошо переносится.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, синкопальные состояния, мышечная слабость (чаще в начале лечения), нарушения сна, депрессия, парестезии, судороги, нарушение зрения, снижение слуха, гипестезия, эмоциональная лабильность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гипотензия, приступы стенокардии, AV-блокада; редко – нарушения периферического кровообращения (холодные конечности), «перемежающаяся» хромота, прогрессирование сердечной недостаточности, выраженное снижение АД, периферические отеки.

Со стороны органов дыхания: одышка, бронхоспазм; редко - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, абдоминальные боли, диарея, мелена; редко - запор, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, периферические отеки, затруднение мочеиспускания, гиперволемия, задержка жидкости; альбуминурия, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко – снижение либидо, импотенция.

Со стороны кожи: аллергическая экзантема, крапивница, зуд, обострение псориатических высыпаний; очень редко – анафилактоидные реакции.

Прочие: редко - гриппоподобный эффект, боли в конечностях, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз, расстройства мочеиспускания, нарушение функции почек, повышение уровня щелочной фосфатазы, ГГТП, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкалиемия.

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение дыхания (в т.ч. бронхоспазм), сердечная недостаточность; в тяжелых случаях – кардиогенный шок, нарушения проводимости вплоть до остановки сердца; нарушение сознания, вплоть до комы; генерализованные судороги.

Лечение: промывание желудка или назначение рвотных средств, если они проводятся в течение нескольких часов после приема препарата. Если пациент в сознании, необходимо положить его на спину со слегка приподнятыми ногами и опущенной головой, пациента без сознания следует уложить на бок.

Бета-адреноблокирующий эффект устраняется орципреналином или изопреналином 0,5-1 мг в/в и/или глюкагоном в дозе 1-5 мг (максимальная доза 10 мг).

Тяжелая гипотензия лечится парентеральным введением жидкости и введением адреналина в дозе 5-10 мкг (или его в/в инфузия со скоростью 5 мкг/мин).

Для лечения чрезмерной брадикардии назначают в/в атропин в дозе 0,5-2 мг. Для поддержания сердечной недостаточности: глюкагон – 1-10 мг в/в быстро за 30 с, после чего проводится постоянная инфузия из расчета 2-5 мг/ час.

Если преобладает периферическое сосудорасширяющее действие (теплые конечности, помимо значительной гипотензии), необходимо назначить норадреналин в повторных дозах по 5-10 мкг или в виде инфузии – 5 мкг/мин.

Для купирования бронхоспазма назначают бета-адреномиметики (в виде аэрозоля или в/в) или аминофиллин в/в.

Если развиваются судороги, рекомендуется медленное введение диазепама или клоназепама.

В тяжелых случаях интоксикации, когда доминируют симптомы шока, лечение антидотами должно продолжаться, пока не стабилизируется состояние больного, с учетом Т_1/2 карведилола (6-10 ч).

• 
  

  
  хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма;
  

  
  


• 
  

  
  печеночная недостаточность;
  

  
  


• 
  

  
  выраженная брадикардия (ЧСС меньше 50 ударов в минуту);
  

  
  


• 
  

  
  нарушения проводимости (синдром слабости синусного узла; синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени), за исключением пациентов с искусственным водителем ритма;
  

  
  


• 
  

  
  сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (IV ФК);
  

  
  


• 
  

  
  кардиогенный шок;
  

  
  


• 
  

  
  артериальная гипотензия (с АД меньше 85 мм рт. ст.);
  

  
  


• 
  

  
  бронхиальная астма;
  

  
  


• 
  

  
  метаболический ацидоз;
  

  
  


• 
  

  
  беременность и лактация;
  

  
  


• 
  

  
  детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
  

  
  


• 
  

  
  повышенная чувствительность к препарату.
  

  
  

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке. Хранят в защищенном от влаги и света месте при температуре от 15°С до 25°С.

Отпуск производится по рецепту врача.