Фармакодинамические эффекты
Холекальциферол (витамин D3) образуется в коже под воздействием
УФ-излучения и превращается в биологически активную форму
1,25-дигидроксихолекальциферол в две стадии гидроксилирования сначала в печени (позиция 25), а затем в почечной ткани (позиция 1). Наряду с паратгормоном и кальцитонином 1,25-дигидроксихолекальциферол оказывает значительное влияние на регуляцию обмена кальция и фосфатов. При дефиците витамина D скелет не кальцифицируется (что приводит к рахиту) или происходит декальцификация костей (что приводит к остеомаляции). По продукции, физиологической регуляции и механизму действия витамин D3 считается предшественником стероидного гормона. Помимо физиологического образования в коже, холекальциферол может поступать с пищей или в виде лекарственного средства. Поскольку в последнем случае удается обойти ингибирование кожного синтеза витамина D, возможны передозировка и интоксикация.

Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Холекальциферол из пищевых источников почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта в присутствии пищевых липидов и желчных кислот. Более высокие дозы абсорбируются в соотношении 2:3. Кожа, подвергающаяся воздействию УФ-излучения, синтезирует витамин D из
7-дегидрохолестерина.
Биотрансформация
Витамин D переносится в печень с помощью специфического транспортного белка. Холекальциферол метаболизируется микросомальной гидроксилазой с образованием 25-гидроксихолекальциферола (25(ОН)D3, кальцидиол), основной запасной формы витамина D3. 25(ОН)D3 подвергается вторичному гидроксилированию в почках с образованием преобладающего активного метаболита 1,25-гидроксихолекальциферола (1,25(ОН)2D3, кальцитриол). Метаболиты циркулируют в крови в связанном виде со специфическим
α-глобином.
Выведение
Холекальциферол и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью и фекалиями.
Витамин D накапливается в жировой ткани и поэтому имеет длительный биологический период полураспада. После высоких доз витамина D концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке может повышаться в течение нескольких месяцев.
Гиперкальциемия вследствие передозировки может сохраняться в течение нескольких недель (см. раздел «Передозировка»).
Данные доклинической безопасности
Эффекты в неклинических исследованиях токсичности при однократном и многократном введении наблюдались только при применении высоких доз. При очень высоких дозах в исследованиях на животных наблюдалось тератогенное действие. Нормальные эндогенные уровни холекальциферола не показали потенциальной мутагенной активности в стандартной серии тестов и канцерогенной активности.

Д3-КАПС показан к применению для лечения дефицита витамина D у взрослых.

Режим дозирования
Дозировка для взрослых
Рекомендуемая доза: 1–4 капсулы в неделю (5 000–20 000 МЕ), в зависимости от желаемого уровня 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D) в сыворотке крови, тяжести заболевания и реакции пациента на лечение.
После первого месяца можно рассмотреть более низкие дозы в зависимости от желаемого уровня 25-гидроксихолекальциферола (25(OH)D) в сыворотке крови, тяжести заболевания и реакции пациента на лечение.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
Витамин D следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Следует контролировать влияние на метаболизм кальция и фосфатов.
Витамин D не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел 4.3, 4.4).
Пациенты с нарушениями функции печени
Коррекция дозы не требуется.
Дети
Не рекомендуется детям до 18 лет.

Способ применения
Препарат принимается внутрь, во время еды, запивая достаточным количеством воды.

Особые указания и меры предосторожности при применении
Высокие дозы витамина D могут вызвать интоксикацию витамином D при неправильном дозировании. Как следствие: сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии после приема высокой нагрузочной дозы витамина D.
Во время лечения необходимо следить за уровнем кальция в сыворотке крови и контролировать функцию почек посредством измерения креатинина в сыворотке крови. Мониторинг особенно важен у пожилых пациентов, получающих сопутствующее лечение сердечными гликозидами или диуретиками (см. раздел 4.8). В случае гиперкальциемии лечение необходимо прервать. В случае гиперкальциурии или признаков нарушения функции почек следует уменьшить дозу или прекратить лечение.
Препараты витамина D следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать уровень кальция в плазме и моче.
Витамин D следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью, получающих лечение препаратами витамина D, необходимо отслеживать его влияние на метаболизм кальция и фосфатов. Следует учитывать риск кальцификации мягких тканей. Витамин D не следует принимать пациентам, которые особенно предрасположены к образованию камней в почках, содержащих кальций. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью нарушен метаболизм витамина D в форме холекальциферола, и следует использовать другие формы витамина D.
С осторожностью следует назначать препараты витамина D при саркоидозе по причине риска повышения уровня его трансформации в активный метаболит. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке и моче.
Препарат не следует принимать в случае псевдогипопаратиреоза (потребность в витамине D может быть иногда снижена нормальной чувствительностью к витамину D с риском передозировки при длительном приеме). В таких случаях доступны другие производные витамина D.
Во избежание передозировки при назначении витамина D следует учитывать все потенциальные источники витамина D, такие как другие препараты, содержащие витамин D, продукты питания, продукты, обогащенные витамином D, пищевые добавки и т. д. Дополнительные дозы витамина D следует принимать под тщательным медицинским наблюдением. В таких случаях необходимо чаще контролировать уровень кальция в сыворотке крови и экскрецию кальция с мочой.
Препарат содержит натрия бензоат (Е211), содержание которого может вызывать аллергические реакции.

Фертильность, беременность и кормление грудью
Ввиду высокой дозы холекальциферола препарат противопоказан к применению в период беременности и кормления грудью, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение холекальциферолом в дозе, необходимой при предотвращении дефицита витамина D.
Беременность
Дефицит витамина D вреден для матери и ребенка. В экспериментах на животных было показано, что высокие дозы витамина D оказывают тератогенное действие. Следует избегать передозировки витамина D во время беременности, так как длительная гиперкальциемия может привести к физической и умственной отсталости, надклапанному аортальному стенозу и ретинопатии у ребенка.
Препарат Д3-КАПС, 5 000 МЕ, капсулы, можно назначать беременным только при лабораторно подтвержденном дефиците витамина D.
Кормление грудью
Витамин D и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нежелательных явлений у младенцев не наблюдалось.
Препарат Д3-КАПС, 5 000 МЕ, капсулы, можно назначать при грудном вскармливании только при лабораторно подтвержденном дефиците витамина D.
Фертильность
Ожидается, что нормальный эндогенный уровень витамина D не окажет какого-либо неблагоприятного воздействия на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Изучение влияния на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Влияние маловероятно.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Противосудорожные препараты (такие как фенитоин) и барбитураты могут ослаблять действие холекальциферола в связи с усилением метаболизма.
Тиазидные диуретики. Могут снижать выведение кальция с мочой и, соответственно, повышать риск развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови и моче.
Глюкокортикостероиды. Одновременное назначение глюкокортикостероидов может снижать эффект лекарственного препарата.
Сердечные гликозиды. Пероральное назначение витамина D может повышать их эффективность и токсичность вследствие повышения уровней кальция (риск развития сердечных аритмий). У таких пациентов необходимо контролировать показатели уровня кальция в плазме и моче, ЭКГ, а также (если это показано) уровни дигоксина и дигитоксина в плазме крови.
Метаболиты витамина D или его аналоги (например, кальцитриол). Витамин D может комбинироваться с метаболитами или аналогами витамина D только в исключительных случаях и под контролем уровня кальция в плазме крови.
Рифампицин и изониазид. Могут снижать эффект лекарственного препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.
Орлистат может потенциально ухудшить абсорбцию жирорастворимого витамина D.
Ионообменные смолы, такие как холестирамин, слабительные препараты, такие как вазелиновое масло. Могут снизить всасывание витамина D в желудочно-кишечном тракте.
Актиномицин, противогрибковые препараты (производные имидазола). Влияют на активность витамина D, ингибируя превращение
25-гидроксихолекальциферола в 1,25-гидроксихолекальциферол.

Нежелательные реакции
Нежелательные реакции перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости.
Частота определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).
Частота нежелательных реакций расценивается как неизвестная, поскольку крупномасштабных клинических испытаний, которые позволили бы установить их частоту, не проводилось.
Нарушения иммунной системы
Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек или отек гортани.
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Частота неизвестна: гиперкальциемия и гиперкальциурия.
Желудочно-кишечные нарушения:
Частота неизвестна: запор, метеоризм, тошнота, боль в животе, боль в желудке, диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: зуд, сыпь, крапивница.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.
Республика Беларусь
220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Телефон/факс отдела фармаконадзора: +375 17 242–00–29
Электронная почта: rcpl@rceth.by, rceth@rceth.by
http:www.rceth.by.

Передозировка
Острая и хроническая передозировка витамина D может привести к развитию гиперкальциемии, которая может принимать постоянный и потенциально жизнеугрожающий характер.
Симптомы
Симптомы гиперкальциемии являются нетипичными и могут включать анорексию, жажду, тошноту, рвоту, запор, боль в животе, панкреатит, мышечную слабость, образование почечных камней, усталость, психические расстройства, полидипсию, полиурию, боль в костях, кальциноз мягких тканей, изменения показателей ЭКГ и в тяжелых случаях аритмию сердца. Экстремальная гиперкальциемия может привести к коме и смерти. Типичными биохимическими показателями являются гиперкальциемия, гиперкальциурия, а также повышение сывороточной концентрации
25-гидроксихолекальциферола.
Постоянно высокий уровень кальция может привести к необратимому повреждению почек и кальцификации мягких тканей.
Лечение
Специфического антидота не существует.
Передозировка требует принятия мер по лечению часто персистирующей и при определенных обстоятельствах угрожающей жизни гиперкальциемии.
Первая мера заключается в прекращении приема препарата витамина D. Требуется несколько недель, чтобы нормализовать гиперкальциемию, вызванную интоксикацией витамином D. В зависимости от степени гиперкальциемии меры включают диету с низким содержанием кальция или без него, обильное потребление жидкости, усиление экскреции с мочой с помощью петлевых диуретиков, а также назначение глюкокортикоидов и кальцитонина.
При адекватной функции почек уровень кальция можно снизить путем инфузии изотонического раствора натрия хлорида с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, эдетата натрия в сопровождении непрерывного мониторинга кальция и ЭКГ.
При олигоанурии необходим гемодиализ (бескальциевый диализат).
Пациенты, находящиеся на терапии высокими дозами витамина D, должны быть проинформированы о симптомах потенциальной передозировки.

Противопоказаниями к применению являются:
− гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав лекарственного препарата;
− гиперкальциемия и/или гиперкальциурия;
− нефролитиаз / нефрокальциноз;
− почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
− гипервитаминоз D.